心肌人造纤维棉化是不计其数心室病不好的疗效的关键所在的因素，现缺少单独针对于成人造纤维棉血细胞的炫酷特效冶疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，仅仅论述了心肌纤维板化的碟照能够引起病发的系统，还知道没事款已将建制剂的新应用场景，为一项困局带来了了超越性解决方法处理方式。

研究方案结论

01、主导靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特喜欢的人提高

研究通过S-亚硝基化遮盖淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出于CFs、心肌細胞中未检侧到，成为了主要实验人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是装饰來源。这发现第一次 明显SNO-PKM2是心肌纤维棉化的特喜欢的人装饰球蛋白，为长效机制探析更改核心理念靶点。

图1 SNO-PKM2在心血管食物纤维化时候中增大

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是关键所在功能性位点

在色谱仪色谱-串接质谱定性分析，精细判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰重点位点。基本功能效验显现，冷漠内源性PKM2后，在展现Cys49/326S双突变的体（MUT）可压根恰恰能阻隔AngII诱导型的SNO-PKM2提升，并阻止CFs激活码标志的意思物α-SMA展现，且不会影响基线阶段下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03作用效用

SNO-PKM2控制PKM2灵活性控制CFs刺激启动

的结构特征特征了解显现Cys49和Cys326座落PKM2催化氧化的结构特征特征域，修饰语后直接性降底PKM2酶几丁质酶，影响其高几丁质酶四聚体的结构特征特征（双突然变化体可治愈）。功能表模块上，SNO-PKM2在克制PKM2，带来糖酵解遇阻、磷酸戊糖手段解锁的基础代谢重代码，同时以至于线粒体耗氧率降底、ROS提高、膜电位差丟了，决定性促进CFs繁衍及向肌成纤维素细胞核细胞分化。心衰客户心肌安排中PK酶几丁质酶强势达不到供体，手机验证了此功能表模块优化。

图3 SNO-PKM2增强肾脏成人造食物纤维生殖细胞核向肌成人造食物纤维生殖细胞核分解

04、氧分子原则

GSN根据前提条件驱程线粒体过激瓦解

借助免疫性共析出融合质谱浅析，筛分出与PKM2互不用的凝溶胶蛋白质质（GSN）为主导在下游团伙。工作表明，AngII的刺激后，PKM2与GSN融合削弱，GSN与冲力相应蛋白质质1（DRP1）融合提升。共识机制上，SNO-PKM2借助缩减PKM2四聚化，增加GSN，利于DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转化，加剧线粒体过重分裂主义，结果修改密码CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可阻绝该过程中，倒转玻璃纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清忽略性措施介导DRP1的线粒体转位

5、人体验证通过

PKM2敲除诱发黏胶纤维化，变动体可解救

整合CFs非特异朋友PKM2具体条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形手手术感觉：cKO小鼠肾脏收拢/舒张功效下降（EF、FS降底，E/E’提高），心肌肥大、胶原沉积状取得新增，查证CFs中PKM2损坏严重化学纤维化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双变异体后，以上所述病症表型均取得瓦解，而转染原生态型PKM2不存在成效，同時心肌阻止中SNO-PKM2的情况、线粒体分裂主义的情况恢复功能一切正常。

图5 SNO-PKM2可促进TAC小鼠时有发生小心肝肥大和小心肝纤维素化

06、调理潜质

mitapivat分子量成瘾性性可以棉纤维化

休外试验英文信息显示，mitapivat标准容量副的功效性提升PKM2生物，削减食物玻纤化标志logo物表现；体內试验英文中，TAC小鼠分享mitapivat（10/50mg/kg，一周二次）后，心血管功效、心肌肥大及食物玻纤化均特殊有所改善（P<0.0001），高标准容量能令EF、FS类似正常情况水平方向。显然，mitapivat颇具预放（TAC后尽快给药）和根治（TAC后2周给药）的功效，且无凸显肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预加工处理缓解了TAC促进的心肌钎维化和脑力器官衰竭

短文个人总结

本实验第一回呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解主义-心肌黏胶氯纶素化”的完整详细管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应呈现，在抑止其催化活性与四聚化、干忧GSN相互间效用，驱动软件DRP1介导的线粒体过快瓦解主义，结果刺激CFs。PKM2刺激剂（通常是mitapivat）可中医某病理通道，更好改善黏胶氯纶素化。mitapivat已新批医学药理应该用，稳定性明确责任，有希望飞速助推至心肌黏胶氯纶素化医学药理实验，为某种存在靶向疗法疗法的慢性病展示 新方案。

拜谱个人总结

该深入分析第三次阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）经由GSN-DRP1信号通道驱动程序线粒体过度紧张瓦解，之后更改密码心肌成钎维材料材料组织细胞引起心肌钎维材料材料化；FDA获准药物剂量mitapivat可经由更改密码PKM2恰恰能阻隔该信号通道，为心肌钎维材料材料化带来新医疗措施。

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决定性文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.